A nácizmus évei az  Interpol első formájára is hatottak. Az új német vezetés és a tagállamok zömének Németországgal való szembenállása miatt a szervezet megszűnt.

A II. világháborút (úgy, mint az elsőt) is bűnözési hullám követte. Egy évvel később a belga kormány újjáalakította a Nemzetközi Bűnügyi Rendőrségi Bizottságot, aminek ezúttal Párizsban volt a székhelye. A nemzetközi rendőrség rohamos fejlődésnek indult, köszönhetően a tagállamok számának a növekedésének, az új alapszabálynak (ami kimondja, hogy a szervezet kizárólagos célja a köztörvényes bűncselekmények megtorlása, illetve megelőzése) és hogy a korábbi bizottság elnevezést 1956-ban a szervezet kifejezéssel cserélték fel, íly módon fogalmazva meg az állandóság igényét.

Az Interpol legfelsőbb intézménye a közgyűlés, amely évente egyszer ülésezik. A szervezet végrehajtó bizottsága a négy évre választott elnökből, három alelnökből és kilenc küldöttből áll. Ez utóbbiakat három évre választják meg.

Az Interpol vezérkara a főtitkárság, amely –mint ahogy azt az alapszabály leszögezi- vezeti a szervezet állandó ügyosztályait. A főtitkárság kezdeményezi és indítja el a nemzetközi nyomozásokat, igyekszik megelőzni a nemzetközi bűnözők által tervezett bűncselekményeit, nyilvántartásában különféle adatokat tárol a bűnözők százezreiről, világszinten tanulmányozza a bűnözés alakulását, a bűnözés leküzdését segítő módszereket, nemzetközi tanfolyamokat szervez a bűnügyi rendőrségek tagjainak szakosítása érdekében, továbbá kiadja az Interpol folyóiratát. A főtitkárt a közgyűlés választja meg titkos szavazással, öt évre. Megbízását meg lehet hosszabbítani, de a 65. életévének betöltése után nem tartható meg tisztségében. A főtitkár olyan személy kell, hogy legyen, aki a rendőrség állományában dolgozik vagy dolgozott. Kívánatos továbbá, hogy annak az országnak az állampolgára legyen, amelyben az Interpol székhelye van. Ezért 1946-tól a szervezet valamennyi főtitkára francia.

Az Interpol jelenlegi alapszabályát a közgyűlés az 1956-ban Bécsben megtartott ülésszakon fogadta el. 1966-ban az új főtitkárság beköltözött az új székházba, amelyet Saint-Cloud-ban, Párizs egyik peremvárosában építettek fel. A hétemeletes épületben összpontosítottak valamennyi ügyosztályt.

1967-ben a Dokumentációs Osztály kartotékrendszert vezetett be, ami többek között a kábítószer csempészek, a szélhámosok, vagyis a ,,szakosított bűnözők” adatait tartalmazza. Ujjlenyomat-kartotékokat, általános személyi törzslapot és fényképeket tartanak nyilván, de külön kartotékrendszert vezettek be például a rejtélyes halálesetekről és a kiderítetlen rablásokról is.

A nyilvántartó ügyosztály legérdekesebb része az úgynevezett S-szoba. Ebben a helyiségben kapott helyet egy összefoglaló (szinoptikus; innen a francia elnevezés S-betűje) mutatórendszer, ami bizonyos színes lapom és címkék használatára épül. Ezt az áttekintő mutatórendszert, vagyis az S-kartotékot, ami a bűnözők 17 csoportjának 117 jellemző sajátosságát gyűjti össze, a világ rendőrhatóságaitól beérkezett adatok alapján állítják össze. A rendszer figyelembe veszi, hogy a bűnöző nagyvárosban vagy faluhelyen, egy bankban vagy egy szállodában követte el a bűncselekményt, hogy fehér ember-e vagy mondjuk fekete, az alacsony növésűek kategóriájába tartozik (135 cm alatti magasság esetén) vagy a nagyon magasak csoportjába (185 cm felett). Arcformája szögletes vagy kerek-e, arcszíne sápadt-e, fogazata szabályos-e, fogköves-e, hangjának tónusa magas-e vagy mély. Egy-egy kiegészítő adat óriási jelentőségű lehet, hiszen megkönnyítheti a nyomozást.

A beérkezett vagy elküldött üzeneteket körözvénynek nevezik. A legfontosabb kategória a piros körözvény, amely a nevezett személy azonnali letartóztatását és kiadatását jelöli. A kék körözvény információkat kér a gyanúsítottról, a zöld pedig figyelmeztetés (egy gyanús személyt meg kell figyelni). Fekete körözvénynek nevezik a nem azonosított holttestek kategóriáját. Erről a rendszerről így beszélt az Interpol vezetője: ,,Mihelyt bejegyeztünk  valakit az iratainkba, még akkor is azonosítani tudjuk, ha időközben ötvenszer nevet változtatott.”

Az Interpol tevékenysége nem ,,csak” a bűnmegelőzésre és a bűnüldözésre korlátozódik. A szervezet foglalkozik többek között a nagy katasztrófák áldozatainak azonosításával és az azonosításra szolgáló módszerek tökéletesítésével is. Ezekhez a különleges eljárási módokhoz tartozik például az ondontológiai (fogászati) módszer, amikor a holttesteket fogvizsgálat alapján azonosítják.

Az Interpol közgyűlésének Stockholmban megtartott 1951. évi huszonnegyedik ülésszaka indítványozta: ,,A bűnügyi rendőrség ügyosztályain ismertessék el, illetve tanítsák a törvényszéki ondontológiát.” Az erőfeszítések gyümölcsözőnek bizonyultak: a törvényszéki ondontológia ma már a személyazonosítás tudományos eszköze.

A szervezet fontos feladatai közé tartozik a különböző szaklaboratóriumok tudományos kutatásainak összehangolása is. Az 1963. novemberében, Párizsban megrendezett első rendőrtudományi kollokvium alkalmával több ország rendőrségi laboratóriumi kaptak kutatási témát. A reginai (Kanada) laboratórium számára például az infravörös abszorciós spektroszkópiához tartozó kutatásokat jelölték ki, a londoni laboratórium a száraz vérnyomok korának megállapítására kapott megbízást.